Liste médicaments interdits mdr1

Many different drugs and drug classes have been reported to cause problems in dogs with the MDR1 mutation. The VCPL continues to work to identify drugs that may be dangerous to dogs with the MDR1 mutation and to determine alternative drugs and doses for these dogs.

Drugs that have been documented to cause problems in dogs with the MDR1 mutation include:

• Ivermectin (antiparasitic agent)- While the dose of ivermectin used to prevent heartworm infection is SAFE in dogs with the mutation (6 micrograms per kilogram), higher doses, such as those used for treating mange (300-600 micrograms per kilogram) will cause neurological toxicity in dogs that are homozygous for the MDR1 mutation (MDR1 mutant/mutant) and can cause toxicity in dogs that are heterozygous for the mutation (MDR1 mutant/normal).

• Selamectin, milbemycin, and moxidectin (antaparasitic agents)- Similar to ivermectin, these drugs are safe in dogs with the mutation if used for heartworm prevention at the manufacturer’s recommended dose. Higher doses (generally 10-20 times higher than the heartworm prevention dose) have been documented to cause neurological toxicity in dogs with the MDR1 mutation.

• Loperamide (ImodiumTM; antidiarrheal agent)- At doses used to treat diarrhea, this drug will cause neurological toxicity in dogs with the MDR1 mutation. This drug should be avoided in all dogs with the MDR1 mutation.

• Acepromazine (tranquilizer and pre-anesthetic agent)- Based on collaborative research, the VCPL has determined that dose reductions are required for dogs MDR1 mutant/mutant and MDR1 mutant/normal.

• Butorphanol (analgesic and pre-anesthetic agent)- Dose reduction required for dogs MDR1 mutant/mutant and MDR1 mutant/normal.

• Chemotherapy Agents (Vincristine, Vinblastine, Doxorubicin, Paclitaxel)- Based on collaborative research, the VCPL has determined that dose reductions are required for dogs MDR1 mutant/mutant and MDR1 mutant/normal in order to avoid SEVERE toxicity.

• Apomorphine – this drug is used to induce vomiting in dogs that have ingested poisons/toxins. It can cause central nervous system depression in dogs with the MDR1 mutation at standard doses.

Cet article ne parlera peut-être pas à tout le monde, mais je me sens obligée de le faire suite à ce qu’il m’est arrivée – enfin plutôt à ce qu’il est arrivé à Kafka – samedi dernier. Encore trop de gens ignorent ce qu’est le Mdr1 & cela peut avoir des conséquences dramatiques si l’on est pas suffisamment informé. D’ailleurs si vous vous dîtes  » Mdr1 ?! Mais de quoi elle cause celle-là ?  » & que vous avez un chien de berger, cet article est fait pour vous.

Avant de vous dire plus en détail ce qu’est le Mdr1, je vais revenir sur ce qui m’a motivée à écrire sur le sujet :

Samedi dernier, j’avais rendez-vous à la clinique vétérinaire pour Kafka, qui semblait souffrir d’un début de Gastro. La vétérinaire (qui suit Kafka depuis ses 3 mois) ausculte donc mon loulou, avant de lui prescrire un traitement pour le remettre d’aplomb rapidement (un anti-vomitif & un pansement gastro-intestinal). Comme à mon habitude, je lui demande de vérifier si le traitement donné à Kafka, n’est pas dangereux par rapport au Mdr1 (Le Mdr1 est le nom d’un gène. Pour certains chiens de berger, ce gène peut muter & ce qui fait que le chien touché par cette mutation a une sensibilité médicamenteuse qui peut avoir des conséquences fatales si un mauvais traitement est prescrit. Mais j’en parlerai plus en détail plus tard). J’ai toujours l’impression d’être casse-pied lorsque je le lui dis, mais en même temps  » mieux vaut prévenir que guérir « . Elle regarde sur son ordinateur furtivement avant de me dire  » tout est ok « . Une première injection de l’anti-vomitif est faite, puis après quelques échanges, nous repartons.

De retour à la maison, je discute avec des amies  » propriétaires  » (je déteste ce mot) de Colley, afin de donner des nouvelles de Kafka. L’une d’entre elle, assistante vétérinaire, me demande par curiosité quel est le traitement prescrit.

 » Moi : – Pro-Kolin & Emeprid « 

 » Mon amie : – Emeprid interdit !! Pas pour les Colleys !! « 

Comment ça Emeprid interdit ? J’ai pourtant demandé à la vétérinaire de vérifier ! L’angoisse commence à monter. Je vais voir sur le dossier Mdr1 du site Collie-Online & je vois l’Emeprid dans les molécules dangereuses, puis je lis les conséquences d’une telle injection sur un Colley Mdr1 :

 » Décès d’une chienne Colley le 12/08/2010 suite à tentative de traitement d’une gastro-entérite en clinique vétérinaire. La chienne a reçu une injection d’Emeprid pour traitement d’une gastro-entérite. Elle a immédiatement réagi et est morte dans les 3 heures. « 

Et là c’est la panique ! J’appelle immédiatement la vétérinaire. Personne. Elle vient de fermer son cabinet… J’appelle donc le cabinet associé & j’explique le problème. Les vétérinaires du service tentent de me certifier que l’Emeprid n’est pas dangereux pour un chien Mdr1. J’affirme qu’ils se trompent & j’exige qu’ils trouvent une solution dans les plus brefs délais. Il en va de la vie de mon chien quand même ! On me donne alors le numéro du centre anti-poison vétérinaire & j’appelle. Là, on m’apprend qu’il n’y a pas d’antidote & que la seule chose à faire est d’attendre & de voir si mon chien commence à être pris de convulsions : en d’autres mots, soit ça passe, soit ça casse…

Mais pourquoi est-il si dangereux de prescrire certains médicaments à un chien dont le gène Mdr1 – autrement appelé gène MultiDrug Resistance – a muté ?

Lorsque le gène Mdr1 est muté la protéine correspondante (MDR1-PGP), dont la fonction est d’expulser les molécules toxiques hors du système nerveux central, est inactive. Elle ne peut alors pas remplir sa fonction de neuroprotecteur. L’accumulation de molécules toxiques dans le cerveau conduit à une intoxication neurologique & l’administration de certains médicaments, même à dose normale, conduit à une neurotoxicité chez les chiens présentant cette anomalie génétique, ce qui peut entraîner la mort de l’animal.

Pour faire simple & pour éviter de partir dans le trop technique (pour une recherche plus poussée sur ce qu’est le Mdr1, je vous renvoie vers le dossier de Collie-Online sur le sujet), je vais vous expliquer grossièrement qu’il y a trois  » types  » de gène Mdr1 :

• Le +/+ ou Homozygote sain : C’est le gène sain, non muté. Pas de sensibilité médicamenteuse pour ces chiens là.
• Le -/- ou Homozygote muté : C’est  » la pire combinaison « . Ces chiens montreront une sensibilité à tous les médicaments & molécules présentes dans la liste mise en ligne par Collie-Online.
• Le +/- (et -/+) ou Hétérozygote : Ce sont les chiens porteurs d’un allèle muté & d’un allèle sain. Leur sensibilité médicamenteuse est moins prononcée que chez les chiens -/- , mais il faut tout de même faire attention, notamment à l’Ivermectime (un agent anti-parasitaire) & aux anesthésiants par injection (privilégiez donc une anesthésie gazeuse si votre animal doit subir une opération médicale). Ceci n’est bien entendu, par une liste exhaustive.

Je vous passe les détails de mes longues heures d’attente à imaginer le pire & vous vous doutez que si je suis en mesure d’écrire cet article aujourd’hui, c’est que Kafka n’est pas mort & qu’il n’a finalement pas souffert de l’injection. Par chance, mon chien est -/+ , donc l’Epremid n’a pas conduit à une intoxication neurologique fatale, mais ça aurait pu. De plus, j’ai toujours assuré à la vétérinaire que Kafka était -/- (d’ailleurs je vous conseille de faire la même chose, même si votre chien est +/+) & lorsque je suis allée la voir pour en parler & pour changer le traitement de mon chien, elle n’a même pas eu l’air de s’inquiéter. Plus grave encore, je me suis rendue compte qu’elle ne savait même pas la différence entre un Mdr1 homozygote (quelqu’il soit) & hétérozygote. Autant vous dire que plus jamais je ne confierai mon chien entre les mains des vétérinaires de ce cabinet !

D’ailleurs en discutant avec d’autres personnes partageant leur vie avec un Colley, je me suis aperçue que plusieurs vétérinaires ignoraient aussi pas mal de chose sur le Mdr1. Minimisation de la gravité que peut engendrer cette mutation ? Négligence ? ou pas suffisamment informés ? Toujours est-il qu’avec mon histoire & les retours que j’ai pu avoir, je me suis sentie obligée de vous parler de ce qu’était le Mdr1. Une dizaine de races de chiens de berger sont concernées, & ceux qui vivent avec ces races ne le savent pas forcément, il est donc en mon devoir de vous informer afin que vous puissiez prendre toutes les précautions nécessaires lorsque vous soignerez votre animal, que ce soit du simple vermifuge à une consultation chez le vétérinaire pour une maladie. Je vous invite à consulter la liste des médicaments dangereux, à l’imprimer, & à vérifier chaque fois que vous devrez donner un médicament à votre chien.

Enfin, pour ceux qui se demanderaient  » comment savoir si mon chien est Mdr1 ? « , il suffit de réaliser un test ADN auprès d’un des 5 laboratoires proposant cette prestation en France. Comme d’habitude, tout sera présent dans les liens sous l’article.

Sensibilité Médicamenteuse MDR1

Fiche pratique Vétérinaire : Sensibilité Médicamenteuse – Test MDR1

Qu’est-ce la sensibilité médicamenteuse MDR1 ?

L’administration de certains médicaments, même à dose normale, conduit à une neurotoxicité chez les chiens présentant une sensibilité médicamenteuse d’origine génétique.
En effet, lorsque le gêne MDR1 (MultiDrug Resistance) est muté, la protéine correspondante (MDR1-PGP), dont la fonction est d’expulser les molécules toxiques hors du système nerveux central, est inactive. Elle ne peut alors pas remplir sa fonction de neuroprotecteur.

Pour en savoir plus sur le rôle du gène MDR1 chez le chien

La mutation du gène MDR1 associée à la sensibilité médicamenteuse a été découverte en 2001 par l’équipe de Katrina Mealey de l’Université de l’Etat de Washington 1. La mutation du gène MDR1 correspond à une délétion de 4 nucléotides dans l’exon 4 (c.295_298del)2. Le gène MDR1 code une glycoprotéine-P présente notamment au niveau des cellules endothéliales des capillaires du cerveau qui participent à la barrière hémato-encephalique. Cette glycoprotéine-P est un transporteur transmembranaire qui pompe les molécules toxiques dans les tissus nerveux pour les rejeter dans la circulation sanguine. La mutation du gène MDR1 engendre un codon stop : la glycoprotéine-P est tronquée, elle n’est pas fonctionnelle et n’est plus capable de refouler les molécules médicamenteuses en dehors du cerveau. L’accumulation de molécules toxiques dans le cerveau conduit à une intoxication neurologique.

1 Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH (2001) Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics. 2001 Nov;11(8):727-33.

2Mealey KL, Meurs K (2008) Breed distribution of the ABCB1-1Delta (multidrug sensitivity) polymorphism among dogs undergoing ABCB1 genotyping. J Am Vet Med Assoc. 2008 Sep 15;233(6):921-4

En savoir plus

Quelles sont les races concernées ?

Principales races à risque en France :

Attention : Les chiens issus de croisements avec les races citées ci-dessus peuvent également présenter un risque de sensibilité médicamenteuse

Autre race à risque : Berger Allemand

En savoir plus

Les principales molécules à risque

Les molécules à proscrire ou non recommandées :

Les molécules à utiliser avec précautions/ surveillance/ modulation de dose éventuelle:

Informations complémentaires sur les molécules et médicaments à risque sur le document à télécharger, avec l’autorisation du Dr Christophe Hugnet, extrait de la conférence GEMI/GEUR/GEO d’avril 2016.

Les signes cliniques

Après l’administration d’un médicament à risque, en fonction de la dose, un chien sensible présente un syndrome neurodépresseur avec les signes cliniques suivants : ataxie, prostration, parésie, hypersalivation, mydriase, amaurose, tremblements, convulsions pouvant conduire au coma ou à la mort par dépression respiratoire.

Le risque d’intoxication

	Statut Génétique				Activité de la protéine MDR1-PGP			Risque d’intoxication lié à MDR1
Homozygote normal	MDR1 (+/+)	100% active	Aucun
Hétérozygote	MDR1 (+/-)	50% active	Chien sensible Risque modéré
Homozygote muté	MDR1 (-/-)	0% active	Chien sensible Risque fort

La gravité de l’intoxication dépend de la molécule, de la dose, de la race et de l’âge du chien
Il est vivement conseillé de prendre autant de précautions avec les chiens hétérozygotes qu’avec les chiens homozygotes mutés.

Sensibilité médicamenteuse MDR1 pourquoi dépister ?

Préconisez un dépistage de la sensibilité médicamenteuse à l’aide d’un test MDR1 pour toutes les races concernées.

Un dépistage préventif
Adaptez votre prescription avec un traitement alternatif, sans danger pour la santé de l’animal.
Indiquez sur le carnet de santé de l’animal son statut génétique vis à vis de la sensibilité médicamenteuse
Informez vos clients sur les risques encourus par leur chien et la conduite à tenir en cas d’intoxication, en particulier pour les chiens évoluant dans un environnement où ces molécules sont utilisées fréquemment (crottin de cheval, seringues)
Confirmez un diagnostic
Un chien présente des symptômes d’intoxication neurologique, vous confirmez le diagnostic avec un test MDR1 et signalez le cas au dispositif de pharmacovigilance vétérinaire.

Conseil à la reproduction
Vous conseillez vos éleveurs de dépister leurs reproducteurs afin d’adapter les accouplements et éviter de faire naître des chiots homozygotes mutés. Pour éviter de dégrader la diversité génétique au sein des races, les chiens hétérozygotes ne doivent pas être exclus de la reproduction

Un test facile à réaliser

1 A l’aide du Kit ADN ANTAGENE
– Réalisez un frottis buccal ou un prélèvement de sang dans un tube EDTA (2ml)
– Authentifiez le prélèvement
2 Envoyez par courrier à ANTAGENE
– Le prélèvement
– Le certificat de prélèvement rempli et signé
– le paiement par chèque. Le prix du test MDR1 est de 75€ TTC
3 Après réception du prélèvement, vous recevrez sous 3 à 8 jours le certificat de résultat par e-mail (propriétaire du chien en copie)

– L’émodepside :

C’est un antiparasitaire actif sur les vers ronds, que l’on trouve associé au praziquantel sous forme de comprimés (PROFENDER).

Après utilisation, des troubles neurologiques transitoires et légers (tremblements, incoordination), ont été observés dans de très rares cas selon le RCP, qui précise que ces signes neurologiques peuvent être plus sévères (convulsions) chez les Colleys, Shetlands et Bergers australiens mutants pour MDR1 (-/-). Chez les Colleys mutants, la marge de sécurité semble moins importante comparée au reste de la population canine, avec des tremblements modérés et transitoires et/ou de l’ataxie occasionnellement observés après administration de deux fois la dose recommandée (vs cinq fois dans le reste de la population).

Pour ce qui est des interactions médicamenteuses, des traitements simultanés avec d’autres substrats/inhibiteurs de la P-gp (ivermectine et autres LM, érythromycine, prednisolone, ciclosporine…), pourraient conduire à des interactions sur la pharmacocinétique de ces médicaments. Les conséquences cliniques potentielles de telles interactions n’ont pas été évaluées.

ALORS, GÈNE + MÉDICAMENT = ?

L’ivermectine et les autres lactones macrocytaires qui ne sont plus pompées hors du cerveau et s’y accumulent, provoquent des symptômes… neurologiques. On observera donc, en vrac, une prostration, une ataxie (incoordination des mouvements), une hypersalivation, des tremblements voire des convulsions, une bradycardie (ralentissement du cœur), une mydriase (dilatation des pupilles), et parfois une cécité. Celle-ci apparaît de quelques jours à quelques semaines après le traitement, et peut être réversible (souvent en 12-24 heures, mais parfois après trois semaines)… ou pas. Dans les cas les plus grave, l’intoxication évolue vers une dépression respiratoire, le coma, et la mort.

Avec d’autres substrats, les symptômes peuvent être moins axés sur le système nerveux, et plus en rapport avec le médicament à l’origine de l’intoxication : symptômes digestifs, cardiaques, etc. C’est le cas, par exemple, avec les produits de chimiothérapie, en particulier la vincristine. L’administration de cette dernière a un chien porteur du gène MDR1 muté va provoquer une neutropénie majeure (effondrement du nombre des polynucléaires neutrophiles, globules blancs très sensibles à la vincristine), ainsi que des symptômes digestifs sévères (photo ci-dessous).

Diésel (à droite), Berger australien chez qui un lymphome de haut grade de malignité a été découvert à l’âge de trois ans. L’exérèse chirurgicale de la tumeur et le début de la chimiothérapie (L-asparaginase), ont été réalisés sans problème. En revanche, la première injection de vincristine a été suivie d’une très violente réaction, avec gastro-entérite sévère et une très forte neutropénie à l’origine de surinfections et de fièvre. Diésel a récupéré après une semaine de soins intensifs, et la tumeur n’a pas rechuté après trois ans.

Evidemment, plus important sera le surdosage, plus marqués seront les symptômes. Donc, un chien homozygote muté pesant 10 kg, qui avale un plein tube de vermifuge pour chevaux, sera globalement plus mal parti qu’un berger blanc suisse de 35 kg hétérozygote, qui aura juste consommé un médicament à risque, à sa dose normale.

ET çA SE SOIGNE ?

Alors… ça se soigne, mais pas très bien. Trois étapes dans le traitement :

1 – Décontamination :

Moins il y aura de médicament qui rentrera dans le chien, mieux ce sera.

Donc si le chien vient d’avaler le produit (depuis moins d’1/2 heure, au pire une heure), et s’il ne présente pas encore de troubles nerveux (tremblements, convulsions…) qui pourraient provoquer une fausse déglutition, on le fait vomir. (Votre vétérinaire aura une injection pour cela). Si ça fait plus d’une heure, le médicament est déjà sorti de l’estomac, et faire vomir le chien ne servira plus à rien : on fait alors avaler du charbon activé, qui favorise l’élimination par l’autre extrémité du tube digestif.

Les chiens intoxiqués par voie externe (antiparasitaires en pipette), sont lavés énergiquement, et le plus tôt sera le mieux.

2 – Traitement de soutien :

Rien de spécifique, mais c’est essentiel pour tenir bon en attendant que ça passe – ce qui peut prendre un jour, trois jours, ou plusieurs semaines (voir le cas de Diésel, ci-dessus) : on perfuse, on réchauffe, on lutte contre les escarres si le chien est inconscient, on essaye d’arrêter les convulsions s’il y en a. On traite les symptômes au fur et à mesure qu’ils apparaissent : par exemple, avec des antivomitifs et des protecteurs de l’estomac, en cas de troubles digestifs. Si besoin est, on met sous oxygène, on nourrit par sonde, on soutient le cœur… Dit comme ça, ça a l’air simple, mais maintenir un chien sous respiration assistée pendant trois semaines posera des problèmes de logistique insurmontables à la plupart des structures vétérinaires.

3 – Traitement spécifique :

On ne peut pas réellement parler de traitement spécifique, mais on sait depuis peu qu’on améliore le pronostic, et qu’on accélère considérablement la récupération des chiens empoisonnés par les lactones macrocycliques, en leur passant une perfusion d’émulsions lipidiques intraveineuses. Dit plus simplement, les lactones macrocycliques sont des produits solubles dans les graisses, donc on met de la graisse dans le sang. Les LM quittent alors le cerveau qu’elles intoxiquaient, et se coulent avec délice dans le sang bien gras, avant d’être éliminées. Pour les amis de la poésie, on parle d’effet siphon, ou d’effet lavabo.

La difficulté, avec ce traitement d’apparence séduisante, c’est l’approvisionnement en émulsion lipidique : pas toujours facile de s’en procurer, surtout si on en a besoin en urgence, à dix heures du soir.

Donc, pas facile de traiter ce type d’intoxication chez ce type de chien. C’est un lieu commun, mais dans ce cas plus encore que dans d’autres, mieux vaudra prévenir que guérir.

ALORS, EN PRÉVENTION ?

Alors, la première chose à faire en prévention quand on a un chien appartenant à une race à risque, (on rappelle : Colley, Shetland, Berger australien, Berger blanc suisse, et à un degré moindre, Bobtail et Border collie)…

c’est de le tester !!

Deux principaux intérêts :

1 – Si un jour, on a besoin d’utiliser, un tant soit peu en urgence, l’un des médicaments de la liste, (et il y en a beaucoup), eh bien on se retrouvera coincé si l’on ne connaît pas le statut du chien vis à vis du gène MDR1. Alors il y a certains médicaments dont on peut essayer de se passer, mais si l’on a une grosse réaction allergique, un problème cardiaque, un lymphome d’évolution rapide, une gastro avec des vomissements qu’il faut absolument stopper… eh bien soit on utilise respectivement un corticoïde, de la digoxine, de la vincristine, ou une association métoclopramide-oméprazole, mais avec le risque que le chien fasse une réaction potentiellement fatale… soit on essaye de se passer des médicaments précités, mais ce n’est pas toujours facile.

2 – Si vous savez que votre Berger australien est homozygote muté -/-, vous pouvez en avertir tout le monde : mettre un gros sticker jaune sur son carnet de vaccination, le rappeler à votre vétérinaire à chaque consultation ou achat de médicament, etc. Cela pourra éviter qu’un antiparasitaire inadapté (ou tout autre médicament courant comme un tranquillisant avant un trajet en voiture, un anti-vomitif lors d’une « petite » gastro…), ne soit délivré à votre animal par inadvertance.

Cinook a été testée, et trouvée hétérozygote pour le gène MDR1… comme plus de 40 % des Bergers australiens. Il est donc possible de lui administrer des médicaments en toute connaissance de cause, y compris en situation d’urgence. Pour ce qui est de la reproduction, Cinook est stérilisée, et ne transmettra donc pas le gène muté.

Et accessoirement, en matière de prévention au niveau de la race, cette fois-ci, autant que possible, on évite de faire reproduire les chiens porteurs de la mutation. (En plus, depuis janvier 2016, c’est devenu la galère de faire reproduire son chien, sauf si l’on est éleveur professionnel. Donc sans regret, on oublie la reproduction si le chien est -/- ou +/-).

Concrètement, un kit de prélèvement est commandé auprès d’un laboratoire réalisant le test.

Une fois le kit reçu, le prélèvement est réalisé (écouvillon buccal ou prise de sang), et envoyé au laboratoire en question. Le résultat est reçu en quelques jours. Il est très fiable.

N’hésitez pas à demander conseil à votre vétérinaire.

RÉFÉRENCES :

– GEYER J, JANKO Ch : Treatment of MDR1 mutant dogs with macrocyclic lactones. Curr Pharm Biotechnol 2012, 13(6) : 969-986.

– GRAMER I & Coll : Breed distribution of the nt230(del4) MDR1 mutation in dogs. Vet J 2011, 189(1) : 67-71.

– HUGNET C & Coll. Toxicité de l’ivermectine chez le chien : conduite à tenir. Pratique Vét 2012, 46 : 666-668.

– MEROLA VM, EUBIG PA : Toxicology of avermectins and mylbemycins (macrocyclic lactones) and the rôle of P-glycoprotein in dogs and cats. Vet Clin North Am Small AnimPract. 2012, 42(2) 313-333.

– MULLER, GUAGUÈRE E : Particularités thérapeutiques raciales. XXVIIèmes journées annuelles du GEDAC : Dermatologie raciale. pp 20-24.

Et les sites Antagène : http://www.antagene.com/fr/aucune/sensibilite-medicamenteuse-mdr1

et Collie online : http://www.collie-online.com/colley/mdr1/index.php

Qu’est-ce que la toxicité médicamenteuse au gène MDR1 chez le chien ?

Le gène MDR1 chez le chien (Multi Drug Resistance) maintenant appelé (ABCB1) est responsable dans l’organisme de la synthèse d’une protéine, appelée glycoprotéine P.

La glycoprotéine P assure le transport dans l’organisme de nombreuses molécules parmi lesquelles on trouve de nombreux médicaments :

• Antiparasitaires de la famille des avermectines (ivermectine, sélamectine, doramectine, éprinomectine, abamectine) ou de la famille des milbémycines. Ces molécules sont très utilisées pour lutter en particulier contre les gales, les vers digestifs (ascaris notamment), la démodécie, les puces, la dirofilariose, …
• Agents anti-tumoraux : doxorubicine, vinblastine, vincristine, …
• Médicaments agissant sur le cœur : digoxine, diltiazem, …
• Lopéramide, acépromazine, …

Une mutation du gène MDR1, décrite chez le chien (et d’autres espèces) est responsable d’un déficit en glycoprotéine P. La glycoprotéine P, absente ou anormale, n’est plus en mesure d’assurer son rôle. Il s’ensuit un mauvais métabolisme des molécules impliquées et l’apparition de signes de toxicité.

Les individus homozygotes pour l’allèle mutant sont très exposés.

Les conséquences pour les individus hétérozygotes sont encore mal connues. L’utilisation des molécules impliquées devra donc être très prudente.

Prédispositions raciales à la toxicité médicamenteuse au gène MDR1 chez le chien

Chez le chien, des études laissent penser que tous les chiens portant actuellement la mutation partageraient un ancêtre commun qui aurai vécu dans les années 1800 en Grande-Bretagne. Les nombreux croisements fait à cette époque entre les divers chiens de berger expliquerait pourquoi la mutation est particulièrement fréquente chez les colleys et races apparentées.

Ainsi, parmi les races sont considérées comme présentant une prédisposition, on trouve : Berger allemand, Berger blanc suisse, Berger australien, Bobtail, Border collie, Colley, Shetland, Silken windhound,Wäller, Whippet à poils long

Un test génétique permet de dépister les chiens porteurs de la mutation. Un chien hétérozygote ne porte qu’un allèle muté. Il transmettra la mutation à 50 % de sa descendance et il présente un risque modéré d’intoxication médicamenteuse.

Un chien homozygote est porteur de deux allèles mutés. Il transmettra la mutation à tous ses descendants et il présente un fort risque d’intoxication médicamenteuse.

Signes cliniques d’une toxicité médicamenteuse au gène MDR1 chez le chien

Les circonstances d’intoxication aux molécules concernées par la mutation du gène MDR1 sont le plus souvent accidentelles, soit par ingestion d’un médicament laissé à la portée du chien et non destiné à celui-ci, soit dues à l’automédication par les propriétaires.

Les signes cliniques dépendent de la molécule en cause, de la dose, de la race, de l’âge et bien sûr du statut homozygote ou hétérozygote. Ils apparaissent le plus souvent dans les 48 heures qui suivent l’administration. Les principaux symptômes sont :

• Des troubles du système nerveux central, dominés par des troubles locomoteurs (ataxie, parésie ou paralysie), une dépression du système nerveux central (prostration voire coma), ou une stimulation neuromusculaire (tremblements).
• Des troubles oculaires : mydriase, cécité/amaurose.
• Des troubles digestifs avec une hypersalivation, des vomissements, des régurgitations et de l’anorexie.

Les troubles nerveux sont de loin les plus fréquents, suivis par les troubles digestifs.

Comment confirmer le diagnostic de toxicité médicamenteuse au gène MDR1 chez le chien ?

Le diagnostic de suspicion repose avant tout sur la race, les commémoratifs d’administration d’une molécule à risque et les signes cliniques.

Traitement de la toxicité médicamenteuse au gène MDR1 chez le chien

Il n’existe pas d’antidote efficace notamment à une intoxication aux avermectines.

Le traitement repose sur une réanimation médicale générale, l’administration répétée de charbon végétal activé, une nutrition assistée, une réhydratation adaptée, …

MDR1 – SENSIBILITÉ MÉDICAMENTEUSE

Le Berger Australien peut présenter une anomalie génétique (une mutation) dans le gène MDR1. Lorsque le gène MDR1 n’est pas fonctionnel, différents médicaments (voir liste ci-dessous) s’accumulent dans le cerveau et deviennent toxiques jusqu’à provoquer une forte intoxication et éventuellement la mort de l’animal.
La sensibilité médicamenteuse est actuellement décrite chez différentes races de chiens. Les études conduites par ANTAGÈNE ont permis de préciser la fréquence de chiens sensibles et potentiellement sensibles dans certaines races :
• Colley (87%)
• Berger Australien (58%)
• Berger Blanc Suisse (57%)
• Berger Shetland
• et autres races de bergers
Médicaments connus provoquant une toxicité liée au gène MDR1 :
• Ivermectine (antiparasitaire)
• Lopéramide (antidiarrhéique)
• Doxorubicine, Vincristine, Vinblastine (anticancéreux)
Médicaments suspectés pour avoir une toxicité lié au gène MDR1 :
• Cyclosporine (immunodépresseur)
• Paclitaxel, Mitoxantrone (anticancéreux)
• Quinidine, Digoxine (cardiogénique)
• Ondansetron, Domperidone (antihémétique)
• Acepromazine (tranquilisant)
• Butorphanol (antalgique)
Liste des VERMIFUGES interdits et autorisés chez ces races :

Interdits:
Interceptor
Milbemax
Sentinel
Program
Advocate
Guardian
Profender
Cardomec (prévention de la Dirofilariose cardiaque chez le chien)

Autorisés:
Buccalox
Stromiten
Gelminthe
Dovénix
Flubenol
Telkan
Telmin KH
Ascatene
Perhelmin
Polyverpat
Vitaminthe
Polyverkan
Dolthène
Dolpac
Ascapipérazine
Opovermifuge
Plurivers
Soluverm
Coophavet
Strongid
Combantrin (usage humain, sirop utilisable chez les chiots)
Droncit
Plativers
Drontal
Panacur
MDR1 et liste des vermifuges
Merci au site : http://www.collie-online.com/colley/mdr1/mdr1_colley_1.htm
Thèse vétérinaire de Karen Burger :
Rôle du gène MDR1 dans la prédisposition aux maladies inflammatoires chroniques intestinales chez les Colleys et apparentés
Liens intéressants sur le gène MDR1 et pour le dépistage ADN : ANTAGÈNE – GENINDEXE MDR1 – Club du Colley et Tests de dépistage

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La fréquence des intoxications du chien par le chocolat est plus imp…ortante pendant la période des fêtes de fin d’année. Le chocolat n’est pas une friandise à donner au chien ni au chat, car cet aliment ne convient pas aux animaux carnivores domestiques. Le danger provient de la théobromine, qui est un alcaloïde toxique. Plus le chocolat est noir et riche en cacao, plus il contient de cette toxine qui lui donne son goût amer, mais qui ne présente heureusement aucun danger pour l’homme. Le chocolat au lait en contient donc moins et le chocolat blanc ne présente pas de toxicité. Les symptômes : problèmes digestifs, nerveux, cardiaques, respiratoires. Essayez d’évaluer la quantité de chocolat ingurgitée par votre chien. En effet, cette estimation pourra permettre au vétérinaire de juger rapidement de l’état de gravité de la situation et de vous faire gagner un temps précieux. Si la quantité de chocolat ingurgitée est égale ou supérieure aux quantités jugées dangereuses, ou si votre chien manifeste certains symptômes, conduisez en urgence votre animal chez le vétérinaire afin qu’il mette en place le traitement adapté. Plus votre chien sera pris en charge tôt, plus les chances de remédier à l’intoxication seront grandes. See more

MDR1 et Reproduction

Par CA Sharp, traduit par Corine Graham

Septembre 2013

Est-ce que les chiens avec deux copies de la mutation MDR1 devraient reproduire ? Que dire de ceux avec une copie ? Ce sont des questions que nombreux éleveurs se posent. Dans certains pays, les autorités ont établi des règles que les éleveurs doivent suivre. D’autres envisagent de le faire. Quelle est une approche raisonnable pour faire face à cette mutation dans les races où elle a été trouvée ?

La mutation MDR1 doit être gardée en perspective. Chaque médicament a des limites qui définissent combien doit être donné pour être efficace dans le traitement d’une maladie et à quelle hauteur la dose peut aller avant qu’elle commence à causer des effets secondaires indésirables. Chez les agents de chimiothérapie, le  » assez  » et  » trop  » se chevauchent ; la dose efficace va provoquer des effets indésirables et parfois de très mauvais effets. Mais si la maladie traitée est mortelle sans traitement, comme avec la plupart des cancers, supporter les effets secondaires – même avec un possible risque fatal – peut-être la meilleure solution. Il est également bien connu que certaines personnes réagissent à certains médicaments moins bien que les autres, cette réaction peut être que le médicament ne fait pas ce qu’il est censé faire ou le fait moins bien, ou l’individu peut avoir des effets secondaires que la grande majorité de personnes prenant le médicament n’auront pas. Beaucoup de ces différences de réaction médicamenteuse ont une base génétique. Le gène MDR1 est l’un des gènes qui peut provoquer une réaction, comme son nom l’indique : Sensibilité Médicamenteuse. Il y a probablement beaucoup, beaucoup d’autres gènes qui peuvent provoquer des réactions à certains médicaments chez les chiens, mais nous ne les connaissons pas encore.

Ayant la mutation MDR1 est un problème si vous ne savez pas qu’elle est là. Si un chien avec même seulement une copie de la mutation reçoit trop de certains médicaments, cela peut le rendre très malade ou même le tuer. Mais les chiens ont survécu pendant des millénaires sans ces médicaments et pour au moins un siècle – avant le développement d’un grand nombre de nos médicaments modernes – certains chiens ont survécu avec la mutation MDR1 sans mauvais effet. Un animal sauvage avec cette mutation qui ne va pas chez le vétérinaire aura un effet nul.

Trouver cette mutation est une aubaine pour la médecine vétérinaire : pour certains médicaments le vétérinaire peut maintenant savoir à l’avance qu’il pourrait y avoir une mauvaise réaction et il peut choisir un autre médicament. Pour beaucoup de médicaments cette option n’existe pas. Aucun chien ne sera sans traitement en raison de la mutation MDR1 ; c’est une question de personnaliser le traitement pour chaque chien, quelque chose qui reçoit maintenant beaucoup d’attention dans la médecine humaine.

: La mutation MDR1 n’est pas souhaitable, mais tant que les chiens dans les races touchées sont testés et les propriétaires prennent des précautions, on ne devrait jamais avoir un chien perdu à une réaction à un de ces médicaments parce que le vétérinaire ne savait pas qu’il y avait un risque. Nous ne pouvons pas dire ça pour la plupart des médicaments. La plupart de races et de bâtards doivent prendre des risques lors de la prise de médicaments parce qu’ils n’ont pas de test similaire pour les formes de gènes qu’ils ont qui peuvent provoquer des réactions.

Donc, que devrait être la politique de l’élevage ? Cette mutation est un défaut ; il peut avoir des conséquences graves s’il n’est pas traité de façon appropriée. C’est également une mutation très commune dans certaines races. Dans le cas des Bergers Australiens au moins la moitié de la race a au moins une copie. Vous ne pouvez pas éliminer la moitié de la population de reproducteurs sans risquer de graves conséquences pour le pool génétique. Si vos lois locaux ou votre club et registre le permettent, les chiens avec deux copies de la mutation ne devraient reproduire qu’avec des chiens testés indemne ; des chiots avec seulement une copie de la mutation auront un risque de réaction beaucoup plus réduit. Les chiens avec une copie de la mutation devraient idéalement être mariés qu’avec des chiens indemnes, mais dans les races où la fréquence de la mutation est très élevé cela peut être difficile à faire. Cela peut aussi être difficile si la population de la race dans votre pays est petite. Prendre des décisions de reproduction sur la base de l’état d’un seul gène au-dessus de tous les autres ne fait que risquer de permettre d’autres choses, y compris d’autres problèmes de santé pour lesquels nous n’avons pas de dépistage génétique, de devenir un problème plus important. Cependant, quand les chiens avec une seule copie sont mis en reproduction, que ce soit entre eux ou avec un chien indemne, tous les chiots doivent être testés et une préférence donnée à ceux de la portée qui sont indemne en ce qui concerne d’en garder pour reproduction. Avec le temps, la fréquence de cette mutation peut être considérablement réduite, mais cela doit être fait sur un certain nombre de générations et non du jour au lendemain. Cela permettra d’éviter de créer plus de problèmes avec des maladies qui sont graves et complexes en matière d’héritage.

La mutation MDR1 ne doit pas être ignorée. Dans les races où la fréquence est élevée (Bergers Australiens, Berger Nord-Américain miniature, Colleys, Whippets à poil long, McNabbs, et Lévriers de Soie) chaque membre de la race et tous les croisés avec ces races devrait être testé de sorte que son état soit connu. Les résultats de tests devraient être partagés avec tous les vétérinaires qui pourraient traiter le chien. Les effets potentiels de cette mutation peuvent être totalement évités par les propriétaires et les vétérinaires responsables. Les éleveurs responsables peuvent réduire la fréquence de la mutation dans le temps sans écarter les chiens de qualité. On ne peut pas dire autant pour les cancers, les maladies auto-immunes, et même des choses comme la dysplasie des hanches et coudes, qui ont tous une base génétique, n’ont pas de tests génétiques, et peuvent causer la misère et même la mort pour les chiens de race pure et croisé.